今日泉州网1月4日讯 (来源：《门诊》杂志 作者:上海交通大学附属胸科医院 何奔 江立生)把房颤患者引起脑卒中的源头——左心耳，用经皮导管技术，把它封住，不让这个“深坑”因血流淤滞长出血栓，叫做“左心耳封堵术”，是现代心导管学的一次革命性技术。左心耳封堵技术自2001年开始临床应用以来，已走过了17个年头。目前，左心耳封堵技术在全球范围内获得了快速发展，包括中国、美国和欧洲等全球70多个主要国家已经常规开展此项技术。据不完全统计，目前全球范围内左心耳封堵例数仅Watchman™就已经超过5万例。作为一种“预防性技术”，其探索之路并不平坦;不时经历各种风雨，时而来点挑战质疑。过去的2018年，它也经历了跌宕起伏的过程，有些研究的发表，差点让外行把它抛弃。站在学术的角度，审慎对待一项成长中的技术，非常有必要。受《门诊》杂志之邀，笔者把过去的一年中在左心耳封堵领域发表的关键文章及引发的热议和一些标志性事件进行梳理和回顾。
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一、左心耳封堵是治栓还是致栓？
2018年4月10日，JACC杂志上发表了法国Trousseau大学医院Laurent Fauchier医生的一篇文章。该研究回顾性分析了2012年2月至2017年1月间法国8个心脏中心469位接受左心耳封堵患者的数据(其中，272位植入Watchman™装置，197位植入Amplatzer装置)，平均随访时间13±13个月，结果显示左心耳封堵术后装置表面血栓(DRT)年发生率高达7.2%，缺血性卒中高达4%。该研究结果一经发布，即在左心耳封堵领域引起了强烈震动和广泛热议。难道左心耳封堵不是治栓，而是致栓?众所周知，在早期发表的Protect AF研究中所记录到的封堵器表面血栓年发生率和每百人缺血性卒中年发生率分别为5.7%和2.2%;Prevail研究中所记录到的封堵器表面血栓年发生率和每百人缺血性卒中年发生率分别为4%和1.9%;而Ewoltion注册研究中所记录到的封堵器表面血栓年发生率和每百人缺血性卒中年发生率分别为3.7%和1.1%。在此文发表之后，美国医生Srinivas R. Dukkipati 和Saibal Kar等在Circulation杂志上也发表了类似的论文，结果也跟上述既往发表的研究一样与法国医生大不相同。该研究分析了FDA批准的4个前瞻性研究[PROTECT-AF (n=463);PREVAIL (n=269);CAP (n=566);CAP2 (n=578)]共1,739位接受左心耳封堵患者封堵器表面血栓的发生率，结果显示共有65位患者探测到封堵器表面血栓，发生率为3.74%，该研究进一步表明，封堵器表面血栓形成与缺血性卒中和全身性血栓栓塞高风险(>3倍)有关;DRT发生的预测因素包括：永久性房颤，缺血性卒中病史，左心耳直径较大，射血分数较低以及合并外周血管疾病有关。同时，DRT并不增加死亡率，DRT也并不增加全身性卒中(SSE)发生率，有DRT的人仅10%发生卒中，而左心耳封堵后绝大多数(86.6%)SSE发生于没有DRT的患者。透过上述数据，我们不难看出左心耳封堵术后DRT发生率并不高，导致血栓的风险也没有想象的大。但为什么法国的结果却与其它众多的研究有如此多的出入?我们得从该研究入选患者的基线资料进行分析。该研究所有487位接受左心耳封堵的患者中，封堵术后仅有4.6%的患者口服抗凝(OAC)+单联抗血小板(APT)，28.9%使用OAC，23%使用双联抗血小板(DAPT)，35.8%使用APT预防封堵器表面血栓，却有高达7.7%的患者术后什么抗栓药物都没用。按照目前的专家共识，左心耳封堵术后至少使用OAC+APT联合抗凝45天，TEE检查排除DRT后改为DAPT继续治疗至少4个月，然后改为APT长期治疗;或者直接使用DAPT6个月后，改为APT长期治疗。笔者认为，该研究中仅有不到30%的患者在左心耳封堵术后按共识建议接受规范的抗栓治疗，因此该研究中所观察到的较高比率的DRT和缺血性卒中发生率与左心耳封堵术后没有规范抗栓有关。从另一个层面上分析，该研究也给我们提供了警示，左心耳封堵术后如果不规范抗栓，不仅其预防脑卒中效果打折扣，而且还可能增加DRT发生和缺血性卒中的风险，产生致栓作用。
二、左心耳封堵长期疗效再添新证据
由于随机化的循证医学证据相对不足，长期以来很多人对左心耳封堵的长期疗效不看好甚至质疑。2017年12月19日，我们期待已久的“PROTECT AF”和“PREVAIL” 两个随机化研究的5年随访结果在美国JACC杂志上在线发表，这对左心耳封堵预防房颤脑卒中的长期疗效进一步提供了有说服力的证据。该研究不仅对“PROTECT AF”、“PREVAIL”的5年随访结果单独进行了分析，而且还把这两个研究结果合并起来进行了分析。PROTECT AF研究的5年随访数据显示，按每100位患者年发生率计算，左心耳封堵组在卒中/系统性血栓/心血管死亡的复合终点事件发生率明显低于华法林组(2.44% vs 3.66%，P=0.04);全因卒中和缺血性卒中发生率与华法林相当;在出血性卒中(0.16% vs 1.06%，P=0.005)，心血管死亡和不明原因死亡(1.03% vs 2.32%，P=0.009)上则明显低于华法林组。PREVAIL研究5年随访结果仍然显示，左心耳封堵组与华法林相比在卒中/系统性血栓栓塞/心血管死亡/不明原因死亡的复合终点事件发生率上没有达到非劣效性标准(3.65% vs 2.94%，P=0.47)，但是左心耳封堵术后缺血性卒中和系统性血栓事件发生率则达到了非劣效性标准。“PROTECT AF”和“PREVAIL”两个RCT研究合并分析结果显示，按100位患者·年发生率计算，左心耳封堵组在卒中/系统性血栓/心血管死亡的复合终点事件以及全因卒中和系统性血栓事件发生率上仍然不劣于华法林组，而且在出血性卒中(0.17% vs 0.87%，P=0.0022)、致残/致死性卒中(0.44% vs 1.0%，P=0.03)、心血管死亡/不明原因死亡(1.3% vs 2.2%，P=0.027)、全因死亡(3.6% vs 4.9%，P=0.035)和封堵术后主要出血事件(1.7% vs 3.6%，P=0.0003)方面均优于华法林。
三、左心耳封堵舞台奏响中国声音
左心耳封堵在中国起步较晚，但发展迅速。2014年3月左心耳封堵才在中国被CFDA批准临床应用，但迄今为止，全国范围内左心耳封堵例数已突破6,000例，其中Watchman™封堵器就已超过5,000例。目前开展左心耳封堵的单位已遍及全国31省市，接近200家医院，而且手术量超过100台的中心已达11家。除了紧跟国际节奏外，在左心耳封堵领域也奏响了中国声音。中国深圳先健科技“智造”产品——LAmbre™封堵器性能优越，不仅在国内能同进口封堵器同台竞技，而且还走出国门，在欧洲和一带一路沿线国家上市和临床应用。2018年8月笔者应邀远赴一带一路沿线国家——乌克兰进行左心耳封堵手术带教，在乌克兰首都基辅的国家心脏中心，用先健科技LAmbre™左心耳封堵器系统完成了乌克兰历史上首例左心耳封堵手术，并在其第二大城市敖德萨，连续完成三例高难度的左心耳封堵术。不仅带去了中国在心血管介入领域的前沿技术和创新，也建立了中乌两国的友谊。除在当地进行网络直播外，也受到《一带一路报道》杂志的关注，分别用中英日俄马来印尼阿拉伯等9种语言进行了报道。除此以外，全球范围内也有多个研究单位和机构使用中国先健科技产品LAmbr™左心耳封堵器系统进行临床研究，仅2018年就有多篇文章在国际期刊发表，研究结果一致显示，LAmbr™左心耳封堵器系统性能卓越，左心耳封堵成功率高、安全性好。
四、“封堵+消融”一站式联合治疗不再是雾里看花
消融可以恢复窦性心律，改善症状，左心耳封堵可以预防脑卒中，减少抗凝药相关的出血风险，对于既有复律需求，又是卒中高危的房颤患者，是否可以考虑“消融+左心耳封堵”一站式联合手术?尽管从2012年开始陆续有不少小样本研究对“消融+左心耳封堵”一站式联合手术的可行性进行了探讨，但仍有许多问题未能明确，比如一站式联合手术疗效是否“1+1>2”?安全性如何?一站式策略如何选择，先消融还是先封堵?2018年，有几个注册研究陆续发表，尽管证据仍不十分充分，但丰富了 “消融+左心耳封堵”一站式联合手术的证据。2018年3月，荷兰医生Lisette Wintgens等在Europace杂志上发表了一项关于“消融+左心耳封堵”一站式联合手术的前瞻性、多中心的注册研究，该研究共入选了2009-2015年间349位接受一站式联合手术的患者，平均随访时间35个月。结果显示，“消融+左心耳封堵”一站式联合手术的总操作时间为154±61分钟，有较好的安全性和有效性。30天内操作相关并发症发生率低，心包积液发生率1.5%，小卒中发生率0.3%，腹股沟血肿4.4%，没有死亡;而且左心耳封堵术后即刻成功率100%，术后6周食道超声探测左心耳关闭率98.9%;经过35个月随访，有51%的患者出现房颤复发，9位患者记录到缺血性卒中，年发生率0.9%，比基于CHA2DS2-VASc评分预估的缺血性卒中风险(3.2%)减少了78%;11个患者发生了大出血，年出血发生率1.1%，比基于HAS-BLED评分预估的出血风险(3.74%)减少了71%。关于一站式联合手术先消融还是先封堵的问题，中国学者在2018年也给出了答案。该研究由宁波第一医院储慧明教授发起，共注册了82位进行封堵+消融一站式联合治疗的患者，其中先封堵后消融52位，先消融后封堵30位。结果显示，两组左心耳完全封堵率相当，两组均没有探测到>5 mm的急、慢性封堵器周边漏，但先封堵后消融组术后45天食道超声探测封堵器周边小残余漏(<5 mm)发生率更低(7.7% vs 26.7%，P=0.019)。
五、左心耳封堵是否影响左心房内分泌功能？
左心耳封堵是否影响左心房正常的内分泌功能?这个问题一直没有很好回答。2018年1月，Reddy等在JACC杂志发表的LAA-HOMEOSTASIS研究终于使我们上述问题有了比较清晰的认识。该研究前瞻性观察分析了77位接受左心耳封堵术患者(其中38位使用Lariat装置经心外膜套扎左心耳，39位使用Watchman™装置经心内膜封堵左心耳)在术后即刻、24小时和3个月肾上腺系统、肾素血管紧张素醛固酮系统、代谢系统激素和心房钠尿肽水平的变化，结果显示：与基线相比，经心外膜套扎左心耳(使用Lariat装置)血肾上腺激素、去甲肾上腺激素和醛固酮水平在术后24小时、3个月均明显降低;而经心内膜途径封堵左心耳(使用Watchman™装置)没有明显改变。此外，经心外膜途径套扎左心耳，术后3个月血脂联素和胰岛素水平明显增长，游离脂肪酸水平显著下降;而经心内膜途径封堵左心耳则无明显变化。我们最关注的心房钠尿肽水平NTpro-BNP和BNP，经心外膜套扎左心耳术后急性期即明显降低，到术后3个月恢复正常;而经心内膜封堵左心耳仅在术后急性期增加，术后24小时即恢复正常。该研究也有一个意外的发现，经心外膜左心耳套扎术后系统性血压在术后所有时间点均明显降低;而经心内膜左心耳封堵术后血压无明显变化。尽管该研究没有回答经心外膜左心耳套扎术后神经-内分泌激素动态改变的潜在机制，但结论比较清晰：经心内膜封堵左心耳(使用Watchman™)对心房神经-内分泌激素无明显影响。
小结
经过了不平凡的2018，我们可以看到，左心耳封堵这项技术，正在越来越多地应用于临床，应该说，我们得出了以下5点结论：
(1)封堵器血栓没有那么可怕，关键是术后抗凝要正规;
(2)左心耳封堵预防卒中长期结果可靠可行;
(3)新型封堵器正在如火如荼地涌现;
(4)联合消融的一站式手术可行，至于谁先谁后，有待深入探索;
(5)左心耳封堵不影响心房的内分泌功能。
