王鑫（左）与团队成员在实验室里讨论。 受访者供图
在全球范围内，每3秒就会新增一名阿尔茨海默病患者；而在我国，阿尔茨海默病患者已约有1000万人。这种病俗称“老年痴呆”，表现之一是认知障碍，患者也被称为“困在时间里”的人。
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100多年来，科学界和医学界持续寻找阿尔茨海默病的有效疗法，但由于疗效、副作用和其他挑战，研究进展并非一帆风顺。
如何解救“困在时间里”的人？近日，厦门大学医学院神经科学研究所、细胞应激生物学国家重点实验室王鑫教授团队，在权威学术期刊《自然·神经科学》上发表了他们研究的最新成果，提出了阿尔茨海默病的治疗新靶点β2-微球蛋白。
此前，在今年3月，王鑫团队在国际顶级学术期刊《细胞》上发表研究论文，提出β2-微球蛋白可能参与唐氏综合征等多种认知障碍疾病的发生发展。
团队的一系列研究，为破解阿尔茨海默病疗法的理论谜团带来了曙光。
被“忽略”的β2-微球蛋白
王鑫团队的新发现，要从唐氏综合征的研究说起。
β-淀粉样蛋白在脑内堆积，被认为是导致阿尔茨海默病的主要病因。而学术界早已确认，唐氏综合征患者随着年龄的增加，患阿尔茨海默病的概率比一般人群高得多。
研究表明，唐氏综合征患者的细胞中多了一条21号染色体，该染色体上正好有负责生成淀粉样蛋白的基因。
“唐氏综合征患者到40岁时，大脑就会和阿尔茨海默病患者的大脑非常相似，比如出现淀粉样斑块；到了60岁，近75%的唐氏患者最终发展成了阿尔茨海默病。”王鑫说。
在海外留学时，王鑫便对唐氏综合征的致病机制有了研究兴趣。2015年，他回国建立实验室，专注于解析唐氏综合征和阿尔茨海默病之间千丝万缕的联系。2017年，王鑫团队发现了一个对唐氏综合征至关重要的病理因子——β2-微球蛋白。2018年，团队“兵分两路”，一队继续解析β2-微球蛋白在唐氏综合征中的作用，另一队则同步开展了β2-微球蛋白对阿尔茨海默病的致病机理研究。
有此思路，亦是因为近20年来，靶向清除β-淀粉样蛋白的药物研发，失败率惊人，促使王鑫尝试寻找其他的替代靶点，而对唐氏综合征的研究给了他很多灵感。当王鑫检索β2-微球蛋白的信息时，吃惊地发现，这竟然也是一种淀粉样蛋白。
β2-微球蛋白被忽略，可能是因为它通常在大脑之外的疾病被提及，如肝炎、肾炎、类风湿性关节炎和免疫性疾病等。“大家并没有意识到，在大脑中，β2-微球蛋白也是个潜在的阿尔茨海默病‘参与者’。”王鑫解释道。
这是一条全新的赛道。“β2-微球蛋白或许是继β-淀粉样蛋白后，寻找阿尔茨海默病的治疗方案的关键切入点。”王鑫希望，通过挖掘唐氏综合征致病机理这个“宝藏”，从中找到可能同时治疗两种疾病的方法。
小鼠的“水迷宫”实验
β-淀粉样蛋白和β2-微球蛋白均是阿尔茨海默病的关键因素，但摸清二者之间的关联性，却让王鑫团队苦恼了两年多时间。
刚开始，他们也走了不少弯路。在阿尔茨海默病模型小鼠脑中，β2-微球蛋白是否仅仅增加了淀粉样蛋白斑块？类似这样的实验，王鑫团队在小鼠身上做了一轮又一轮。
直到2021年，机械性的实验令王鑫如梦初醒：或许，β2-微球蛋白并非只是简单增加脑中β-淀粉样蛋白含量，而是二者“共谋”，如同“脑海中的橡皮擦”一样，擦除了记忆……
实验室里，小鼠给了他们振奋人心的答案。
两组小鼠在“水迷宫”里接受“考题”——它们被放置在水中，需要自行找到水面上的平台休憩。游泳对它们而言原本并非难事，健康的小鼠经过训练，能够根据显眼的标志找到相对应的平台。
实验中，一组小鼠的脑里被去除了β2-微球蛋白，另一组则是正常小鼠。当注射β-淀粉样蛋白到小鼠脑中后，前者的学习记忆不受影响，后者却找不到上岸的路了！
“这意味着，β-淀粉样蛋白和β2-微球蛋白的结合，产生了非常强的神经毒性。”王鑫说。
而患有阿尔兹海默病的模型小鼠，因为学习记忆缺陷，无论经过多久的训练，都无法上岸，即无法通过行为学测试。
因此，王鑫团队又开展了这样一个实验：通过静脉注射抗体药物，清除阿尔兹海默病模型小鼠血液中的β2-微球蛋白，患病小鼠也能达到普通小鼠的学习记忆水平，终于自行上岸了！
“也就是说，之前我们都以为，淀粉样蛋白产生神经毒性是β-淀粉样蛋白的‘独角戏’，实际上是β-淀粉样蛋白和β2-微球蛋白的‘双人舞’！”王鑫说。
对抗“脑海中的橡皮擦”
小鼠的“水迷宫”实验，是王鑫团队从行为学得到的证据。团队还从病理学、分子与细胞生物学等层面，全面研究了β2-微球蛋白在阿尔茨海默病中的功能。
团队发现，接受静脉注射较少量抗体药物的小鼠，其脑内淀粉样斑块显著减少；不仅如此，它们的神经突触链接强度显著增加了。“突触是神经细胞间联络的桥梁，数量愈多代表神经网络连接愈紧密，愈不容易失智。”王鑫说。
长期以来，学术界和制药企业仅针对β-淀粉样蛋白展开了海量的研究，而β-淀粉样蛋白几乎只存在于脑部。“为防止有害物质从血液中进入大脑，人脑中有一种特殊的膜状结构叫‘血脑屏障’，如同‘护城河’，把大分子药物（如抗体）牢牢挡在外面。”王鑫说，要想脑部药物达到治疗浓度，通常需要加大用药剂量。
但大剂量抗体注射，一方面为患者带来昂贵的治疗费用，另一方面也会引发脑炎和脑出血等严重不良反应。
β2-微球蛋白则不然，它可以在血液和脑部之间“穿梭自如”，清除它不必再大费周章。只需要清除血液中的β2-微球蛋白，就可以达到作用于脑部的目的，避免了更多不良反应。
“β2-微球蛋白是我们免疫系统中一个很重要的蛋白，不能只是简单清除掉。”王鑫团队还在继续努力，试图在不影响免疫功能的情况下，寻找干扰β-淀粉样蛋白与β2-微球蛋白结合的方法，达到安全治疗的目的。
值得一提的是，王鑫团队的这一发现，重新检视了淀粉样蛋白学说，并对β-淀粉样蛋白的神经毒性理论作出了重要的补充。
“就好像头痛不一定医头，远水也可以救近火。”王鑫说。（记者 林霞）
