研究人员本周在美国化学学会（ACS）的春季会议上展示了他们的成果。ACS 2022年春季会议是一个混合会议，于3月20-24日以虚拟和现场方式举行，并在3月21-4月8日提供点播访问。会议有超过12000个演讲，涉及广泛的科学主题。
目前，男性只有两种有效的节育选择：避孕套和输精管结扎。然而，避孕套只能一次性使用，而且容易失败。相比之下，输精管结扎术--一种外科手术--被认为是一种永久性的男性绝育方式。尽管输精管切除术有时可以逆转，但逆转手术很昂贵，而且不一定成功。因此，男性需要一种有效的、持久的但可逆转的避孕药，类似于女性的避孕药。
“科学家们几十年来一直在努力开发一种有效的男性口服避孕药，但市场上仍然没有被批准的药片，”正在会议上介绍这项工作的Md Abdullah Al Noman说。目前正在进行临床试验的大多数化合物以男性性激素睾丸素为目标，这可能会导致体重增加、抑郁和低密度脂蛋白（称为LDL）胆固醇水平增加等副作用。明尼苏达大学Gunda Georg博士实验室的研究生Noman说：“我们想开发一种非激素男性避孕药以避免这些副作用。”
为了开发他们的非激素男性避孕药，研究人员瞄准了一种叫做视黄酸受体α（RAR-α）的蛋白质。这种蛋白质是三个核受体家族中的一个，它与视黄酸结合，视黄酸是维生素A的一种形式，在细胞生长、分化（包括精子形成）和胚胎发育中发挥重要作用。敲除雄性小鼠的RAR-α基因使其不育，而没有任何明显的副作用。其他科学家已经开发了一种口服化合物，它能抑制RAR家族的所有三个成员（RAR-α、-ß和-?），并导致雄性小鼠可逆的不育，但 Georg的团队和他们的生殖生物学合作者希望找到一种对RAR-α具有特异性的药物，因此不太可能引起副作用。
因此，研究人员仔细研究了与维甲酸结合的RAR-α、-ß和-? 的晶体结构，确定了这三种受体与它们的共同配体结合方式的结构差异。有了这些信息，他们设计并合成了大约100个化合物，并评估了它们在细胞中选择性地抑制RAR-α的能力。他们确定了一种被命名为YCT529的化合物，它对RAR-α的抑制作用比对RAR-ß和--？的抑制作用强近500倍。当给雄性小鼠口服4周时，YCT529极大地减少了精子数量，并对防止怀孕有99%的效果，而且没有任何可观察到的副作用。小鼠在停止接受该化合物的4-6周后可以再次成为幼崽的父亲。
据Georg称，YCT529将在2022年第三或第四季度开始进行人体临床试验。她说：“因为很难预测一个在动物研究中看起来不错的化合物是否也会在人体试验中获得成功，我们目前也在探索其他化合物。为了确定这些下一代化合物，研究人员正在修改现有的化合物并测试新的结构支架。他们希望，他们的努力将最终使难以捉摸的口服男性避孕药取得成果。”
研究人员感谢美国国立卫生研究院和男性避孕计划的支持和资助。Georg是YourChoice Therapeutics公司的顾问。
